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  4. 医薬品不純物の変異原性評価(ICH M7対応支援)

(定量的)構造活性相関((Q)SAR)等による予測を用いた評価

ICH M7(潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA 反応性(変異原性)不純物の評価及び管理)は医薬品中の変異原性不純物の評価、管理に関するガイドラインです。本ガイドラインは国内で2016年1月15日に発効され、日、米、EU三極での新たな医薬品中不純物の評価・管理に関する事業者義務が発生しています。

CERIではICH M7対応支援として以下のようなメニューを揃えています。

 

■ ICH M7における不純物管理の概要

  ICH M7ガイドラインでの変異原性は、細菌を用いる復帰突然変異試験(以下、Ames試験)の結果により評価されます。不純物をクラス1〜5に分類し、それぞれのクラスに対応した管理措置を行う必要があります。

  • ICH M7における不純物のクラス分類と管理方法
     

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■(Q)SAR モデルによる変異原性予測及びクラス分類

 ICH M7ガイドラインにおける評価において、発がん性試験及びAmes試験の情報がない場合、互いに相補的な2種類の(Q)SAR(知識ベース、統計ベース)による変異原性予測を用いることが推奨されています。これらの予測結果において警告構造1)がないことが示されれば、その不純物は非変異原性不純物とすることができ、更なる試験を実施する必要がありません。
CERIでは2種類の(Q)SARによる変異原性予測及びクラス判定を実施します。

1) 警告構造:変異原性発現に寄与する部分構造

  • CERIの所有する(Q)SARモデルの例
ICH M7における(Q)SARを用いた評価の注意点
(Q)SARツールは、経済協力開発機構(OECD)の(Q)SARバリデーションの一般原則2)に従うこととされています。
(Q)SARツールはバージョンアップにより予測結果が変わる場合があるため、最新のバージョンで結果を確認することが推奨されます。
CERIでは上記に対応した不純物の変異原性評価を実施します。

2)(Q)SARモデルの限界性や信頼性を考慮する際に留意すべき事項について、OECDが2007年に公表している5つの基本原則。

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■(Q)SAR モデルによる変異原性予測及びクラス分類

複数のモデルを用いた際に予測結果が異なる場合や、予測ができない場合などには、専門知識を用いたレビュー、いわゆるエキスパートジャッジメントを行うことができます。エキスパートジャッジメントにより、(Q)SARの予測結果が陽性であっても、総合的な判断に基づき陰性の評価結果となる場合があります。

エキスパートジャッジメントに含まれる評価

■既存情報調査(変異原性及び発がん性)

 ICH M7対応では、既存の情報がある場合は、(Q)SARやAmes試験を実施せずに不純物のクラス分類が可能な場合があります。CERIでは、自社で情報が得られない場合に国際機関等の評価書、学術論文、書籍、データベース等の情報源を調査し、Ames試験データ、発がん性データの情報収集、変異原性及び発がん性評価を実施し、不純物のクラス判定を実施します。

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オンサイトセミナー

 講師を派遣し、ICH M7及びICH M7(R1)3)の要求内容の解説、個別の説明等を行います。

3) 「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性(変異原性)不純物の評価及び管理」ガイドライン補遺。化合物特異的な許容摂取量算出について記載されている。

■ICH M7(R1) 化合物特異的な許容摂取量の算出

 発がん性試験の情報がある場合、化合物特異的な許容摂取量(Acceptable Intake; AI等)の算出を承ります。AI等の算出により管理濃度をTTC4)より高い値に設定できる場合があります。
詳しくはこちら
また、その他のICH 対応支援として ICH Q3C5)、ICH Q3D6)に対応した許容濃度 (Permitted Daily Exposure; PDE) の設定等も承ります。

4) 毒性学的懸念の閾値 (Thresholds of Toxicological Concern ;TTC)
5)  医薬品の残留溶媒ガイドライン
6)  医薬品の元素不純物ガイドライン

ご不明な点やお見積りはお問合せフォームによりお気軽にお知らせください。